• Edgardo Sandoya

Claroscuros en la evidencia de covid-19

Luces y sombras en el proceso de generación de evidencia relacionada a la pandemia

El período excepcional que se vive ha tenido marcado impacto en la vida cotidiana de las personas a lo largo y ancho del mundo, llevándolas a enfrentar profundos cambios en diversos aspectos en la vida cotidiana.

Entre los integrantes del equipo de salud los cambios han sido dramáticos en aquellos países donde impactó inicialmente la pandemia, así como en los que no han tenido un manejo adecuado de la misma. Desborde de los sistemas sanitarios, sobrecarga laboral difícil de manejar, así como enfermar y morir a causa de la enfermedad, debido a la falta de equipos de protección personal y de medidas de protección.

Comunidad científica a la altura de las circunstancias

La pandemia promovió un cambio muy importante en el ritmo tradicional de la investigación médica, el que pasó de su habitual desarrollo al cabo durante períodos prolongados, a una dinámica contra reloj. Un ejemplo paradigmático de ello es el estudio RECOVERY, liderado por la Universidad de Oxford y realizado en el contexto de Sistema Nacional de Salud del Reino Unido. El mismo fue concebido por los investigadores cuando se dio la primera ola de casos en Italia, y desde el momento de la idea, hasta la inclusión del primer paciente transcurrieron solamente 9 días. Esto es algo absolutamente inusual en un ensayo clínico randomizado (ECR) de ese porte, pues normalmente insume muchos meses la tarea de ajustar el protocolo, desarrollar los sistemas informáticos de soporte, reclutar los investigadores de los diferentes centros, proveer los fármacos a emplear, ajustar la logística de su distribución, someter el protocolo al comité de ética para su aprobación, para recién, luego de todo ello, comenzar a incluir pacientes. Este estudio junto al estudio SOLIDARITY liderado por OMS, el que incluye miles de pacientes de 30 países, son ejemplo de los mejores métodos, desarrollados con una velocidad no conocida previamente, y puestos en práctica al servicio de la humanidad, aportando evidencia válida acerca de cuáles fármacos son efectivos y cuáles no lo son en reducir la mortalidad en estos pacientes.

Para ello implementaron ensayos clínicos pragmáticos, de logística simplificada y diseño simple, pero de gran valor en la medida que tuvieron como variable de resultado la mortalidad. Ambos, realizados en tiempo record reflejan lo mejor de la comunidad científica volcada al servicio de sus semejantes.

Al mismo tiempo, múltiples investigaciones observacionales de diversas partes del mundo han permitido conocer diferentes aspectos de esta enfermedad en plazos impensados, delineando así formas de trasmitirse, tiempos de evolución, síntomas y signos, evolución de sus marcadores séricos, etc. Si bien es necesario aún dilucidar muchos aspectos vinculados a la enfermedad, nunca se ha sabido tanto respecto a una nueva patología en un lapso tan breve de tiempo. Ello se ha logrado mediante un esfuerzo al unísono de múltiples investigadores dedicados de Oriente y de Occidente.

Uruguay no ha sido una excepción a ello, siendo el mejor ejemplo al respecto el rápido desarrollo de los tests de PCR a partir del trabajo de científicos compatriotas, lo que ha permitido implementar una amplia tasa de testeos en el país, uno de los factores clave para el buen manejo de la pandemia llevado a cabo hasta el momento en Uruguay.

Múltiples fármacos inicialmente promisorios, pero no validados por la investigación

Desde el inicio de la epidemia se postularon diferentes fármacos para el tratamiento, en general empleados para otras patologías, como potencialmente efectivos para el tratamiento de la enfermedad. Desafortunadamente la investigación hasta ahora ha mostrado que la casi totalidad de los que se exploraron no han mostrado beneficio respecto a la mortalidad.

A la fecha de hoy el único fármaco que ha demostrado reducir la mortalidad es la dexametasona, la que lo es más en mayor medida en los pacientes que requieren apoyo ventilatorio mecánico, y en menor medida en los que requiere oxígeno no invasivo. Por el contrario no tiene impacto en los pacientes que no requieren soporte ventilatorio.

Por el contrario, a partir de estos dos grandes ECR han demostrado no tener beneficio sobre la mortalidad la hidroxicloroquina, la combinación lopinavir-ritonavir, el remdesivir, el interferón ni el tocilizumab. Con la evidencia disponible a la fecha tampoco ha demostrado ser efectivo el plasma de convaleciente.

Papel de los gobiernos en la investigación relevante

En la enorme cantidad de investigación generada en este período han tenido papel clave algunos gobiernos dando soporte financiero y logístico a la misma. A modo de ejemplo al respecto, los dos proyectos mas importantes en lo que refiere a tratamientos, los estudios RECOVERY y SOLIDARITY han tenido sustento económico y apertura de los sistemas de salud para la investigación por parte de los gobiernos. El primero, el que continúa evaluando otras terapéuticas, es financiado por diversas entidades oficiales del Reino Unido, y se lleva a cabo en 175 instituciones sanitarias del Sistema Nacional de Salud británico. Del mismo modo, la financiación supranacional ha hecho posible el estudio de OMS.

NUBES NEGRAS EN LA ACTUAL PANDEMIA

Así como existen los ejemplos mencionados antes, de los que debemos enorgullecernos, diversos agentes económicos han llevado a cabo estrategias engañosas, facilitadas en muchos casos por el poder político, y destinadas a obtener el mayor rédito económico sin que ello se sustente en bases sólidas de evidencia.

El caso de remdesivir

Un primer ensayo clínico en China mostró la ausencia de beneficio de este fármaco respecto a la mortalidad o la mejoría clínica. Adelantándose a la publicación en Lancet de esos resultados, su fabricante – que conocía el resultado del estudio chino y su inminente publicación- puso en práctica una cuidada estrategia de marketing para promover el fármaco ante estos resultados adversos a sus intereses.

En esa primera publicación casi simultánea con la del estudio chino, compiló una serie de 61 casos refiriéndola de “uso compasivo” del fármaco. Resulta asombroso que dicha publicación, en la finalmente se reportan los resultados de solo 53 pacientes, tuviera 57 autores. Nunca antes se había visto un trabajo en que existiese mayor cantidad de autores que el número de pacientes incluido. Asimismo la engañosa denominación de compasivo no tiene ningún sostén, pues ser compasivo implica brindar algo que permita paliar una situación desafortunada, mal pudiéndose ser compasivo administrando algo que no se sabía que efecto tenía, y del que ahora a partir de los resultados del estudio SOLIDARITY se conoce que, al igual que lo sugería el estudio chino, no reduce la mortalidad.

Esa publicación, en la revista de más alto factor de impacto en medicina, pone un manto de sospecha acerca de los motivos que llevaron a la misma a aceptar una pequeña serie de casos, con marcados sesgos de selección. Es lógico pensar que para la misma se solicitase a cada autor que eligiese a un paciente para incluir en la serie de casos, con todos los sesgos que ello implica, lo que invalida cualquier resultado. misma. Es difícil entender, como no sea porque existen razones ocultas detrás, como una revista que rechaza más del 95% de lo que se envía para publicar, dio lugar prominente a una pieza de información irrelevante y sesgada.

Ello fue seguido de la publicación de un estudio en el que se reporta reducción de los días de internación con el fármaco, pero el resultado buscado, y que se había definido al inicio del estudio era otro de acuerdo a lo registrado en ClinicalTrials.gov. Este cambio del objetivo definido inicialmente por otro, un mes después y cuando y se habían incluido muchos pacientes, el que, faltando poco para la terminación del estudio fue nuevamente cambiado por otro, invalida totalmente el estudio y por lo tanto el resultado reportado. La estrategia empleada permite pensar que, ante un resultado negativo en el objetivo definido inicialmente, se fue buscando entre las diversas variables recogidas hasta encontrar una que, por efecto del azar, mostrase un resultado positivo. Así se pasó del objetivo inicial de mejoría en la escala de severidad de la enfermedad a los 15 días a reducción del tiempo de internación en cualquier momento dentro de los 28 días. Cambiar el objetivo de una investigación luego de que la misma ya ha incluido los pacientes es algo que la descalifica totalmente, haciéndola inválida, y eso fue lo ocurrido en este caso

Además, tanto en la publicación preliminar de ese estudio como en la definitiva, los pacientes más severos, es decir aquellos que requieren ingreso en CTI, y a su vez en los más severos entre ellos, los que requieren asistencia ventilatoria mecánica, no hubo reducción en el tiempo de internación. Esto habla de que, de existir, el resultado reportado es poco importante, pues los desbordes de los sistemas de salud se dan por la cantidad de pacientes en CTI, en particular los que requieren asistencia mecánica, algo en lo que dicho fármaco mostró que no impacta.

Programas de uso – plasma

Otro ejemplo de la mala practica de investigación es referida el uso de plasma de pacientes convalecientes de la enfermedad. Una publicación reportó su uso en el contexto de un llamado programa de administración. En la misma se muestran resultados de una enorme serie de casos: 20.000 pacientes que fueron tratados con plasma convaleciente, y se reporta su seguridad y se insinúa su posible beneficio. Pero se trató de un tipo de investigación no válida para evaluar tratamientos, puesto que las series de casos no permiten llegar a ninguna conclusión válida al respecto. Las series de casos consisten en acumular una serie de pacientes, pero no existe un grupo de control contra el que se compare lo ocurrido en ellos. No importa si el número de casos incluido es pequeño o grande, los sesgos de ese tipo de investigación no permiten evaluar tratamientos. Es típico lo que publican los autores de la misma, argumentando que si bien hubo efectos secundarios los mismos no serían atribuibles al plasma, algo que es imposible de saber desde el momento que no se comparó con lo ocurrido en un grupo de control en que los tratados de una u otra forma hubieran sido distribuidos al azar.

Otro tipo de sesgos de estos estudios son los sesgos de selección: habitualmente los médicos tratan de “proteger” al tratamiento investigado, no administrando el mismo a los pacientes más graves. Esto es fácilmente comprobable en esta publicación: mientras la mortalidad de los pacientes con covid-19 con asistencia ventilatoria mecánica en RECOVERY fue 41%, en esta serie la misa fue de 13%, similar a la observada en el reciente estudio PLACID, un ECR con plasma de convalecientes realizado entre pacientes con covid-19 moderado, lo que permite asegurar de la selección de pacientes menos graves a ser tratados.

Es difícil entender como la FDA autorizó su empleo de emergencia sin evidencia de beneficio que avale el mismo. Dos pequeños ECR y un reciente ECR de fase II mostraron ausencia de beneficio con este tratamiento.

Manipulación burda de la información

Un ejemplo de la peor forma de enriquecerse a partir de medias verdades, es el de lo ocurrido con la vacuna de la empresa Moderna de EE.UU.

En el mes de mayo la misma difundió un comunicado en el que decía que su vacuna era efectiva. Se trataba del reporte de la inmunidad generada en 8 casos entre las decenas de personas que habían inoculado con su vacuna. Tras la difusión de ello, de manera instantánea y subrepticia el director médico y el director financiero del laboratorio vendieron sus opciones en la bolsa de Nueva York, obteniendo, en pocos minutos casi 30.000.000 de dólares de beneficio. Lo hicieron de manera sigilosa e instantánea para que, en la locura de las transacciones, la existencia de una vacuna hiciese saltar la cotización de las acciones a las nubes, lo que luego, cuando se supiese que en realidad se trataba de los resultados de solo 8 personas entre decenas, llevase su precio a la baja. Pero ellos ya habían amasado su fortuna sin que al día de hoy exista evidencia de si dicha vacuna va a brindar beneficio clínico.

Pocas semanas atrás, el mismo médico declaró a El País de Madrid que algunos pacientes no responderían a una dosis de la vacuna, por lo que ellos harían los mayores esfuerzos para proveer de una segunda dosis para los pacientes. Realmente sin palabras.

Intromisión negativa del poder político

Existen numerosos ejemplos de presidentes influyendo de manera negativa en el proceso de investigación así como en el trámite de autorización de fármacos por parte de los organismos reguladores. El presidente de los EE.UU. hizo una defensa cerrada de la hidroxicloroquina, llegando a recomendar que se tomase la misma, aún cuando los científicos de ese país no lo hacían a la luz de nula evidencia existente respecto a su empleo en covid-19. La presión presidencial llevó a que la FDA autorizase su uso de emergencia, uso que cuando se publicaron dos estudios que mostraron ausencia de beneficio y uno que mostró aumento de la mortalidad con dosis elevadas de cloroquina, llevó a la FDA a retirar dicha autorización.

La realización del megaestudio con plasma de convaleciente es algo inaudito en esta época, puesto que hace décadas se conoce la necesidad de la realización de un ECR para evaluar el efecto de un tratamiento. Es posible que la actual situación de pandemia preelectoral en EE.UU. haya tenido su influencia en la realización del mismo y en la aprobación de su empleo de emergencia por la FDA.

Otro ejemplo del uso del poder político en las regulaciones proviene de Rusia. Allí se promocionó fuertemente la aprobación de una vacuna para la enfermedad. Pero semanas después, cuando se publicasen en Lancet los resultados de la investigación al respecto, se pudo saber que la evidencia existente provenía de un estudio de fase I/fase II no randomizado sobre 57 pacientes. Es decir que en ese país aún no se dispone de un estudio fase III que haya evaluado el eventual beneficio y los riesgos de esa vacuna, por lo que la autorización emitida es una estrategia de marketing política ya que carece de evidencia científica que la sustente.

Conclusión

En estos 8 meses de pandemia se ha generado una enorme cantidad de evidencia, lo que ha permitido conocer acerca de la enfermedad y de su tratamiento. Investigaciones de primer nivel, de diseño adecuado y correcta ejecución han permitido saber que la dexametasona reduce la mortalidad de los pacientes más graves, mientras que el resto de los fármacos empleados no lo hacen.

Al mismo tiempo, el proceder deshonesto de algunos laboratorios, la fuerte injerencia del poder político y la investigación de pobre calidad llevó a confundir y a generar entre médicos, autoridades y población en general.

Esta pandemia nos ha permitido ver las mejores prácticas de la investigación médica al servicio del bienestar común, junto a las peores argucias destinadas al enriquecimiento espurio, facilitado por una muy particular situación política.